გენური თერაპიის მიზანი და მიმდინარე კლინიკური კვლევები:
გენური თერაპია, რეტის სინდრომისთვის მოიაზრება, როგორც განკურნების საშუალება. რეტის სინდრომი გამოწვეული MECP2 გენის მუტაციით. დაზიანებულია მხოლოდ ერთი გენი, რომლის ჩანაცვლება „ახალი“, ჯანმრთელი MECP2 გენის საშუალებით უნდა მოხდეს. მთავარი სამიზნე თავის ტვინის უჯრედები, ნეირონები გახლავთ. ამჟამად მიმდინარე კლინიკური კვლევებში, გენური თერაპიის დროს, სატრანსპორტო ცილა AAV9 ვექტორი გამოიყენება, რომლის დანიშნულებაც MECP2 გენის თავის ტვინის უჯრედებამდე მიტანა და უჯრედებში გავრცელებაა.
ამჟამად მიმდინარე კვლევებში იკვლევენ ორ საკვლევ მედიკამენტს:
- TSHA-102
- NGN-401
რეტის სინდრომის დროს, თავის ტვინის უჯრედებში “ზუსტი” რაოდენობის MECP2 გენის მიწოდებაა საჭირო, რაც გენური თერაპიის მთავარი გამოწვევა გახლავთ, რადგან რეტის სინდრომის დროს ვხვდებით მოზაიციზმს, რაც გულისხმობს, რომ უჯრედები გენეტიკურად განსხვავდებიან ერთმანეთისგან და მათში განხვავებული რაოდენობით MECP2-ს ვხვდებით. გენური თერაპიის ამჟამინდელი მიზანია, შეიქმნას ტექნოლოგია, რომლის მეშვეობითაც უჯრედებში ზუსტად ის რაოდენობის MECP2 შევა, რამდენიც კონკრეტულ ნეირონს, თავის ტვინის უჯრედს სჭირდება.
მიმდინარე კლინიკური კვლევების ფარგლებში, შექმნილია ტექნოლოგია, რომელიც სავარაუდოა, რომ არეგულირებს თავის ტვინის უჯრედებში “ზუსტი” რაოდენობის MECP2 გენის მიწოდებას.
რაც შეეხება, გენური თერაპიის მეორე გამოწვევას- MECP2 გენის თავის ტვინის უჯრედებამდე მიტანაა. AAV9 ვექტორი, გახლავთ ადამიანის ადენოვირუსისგან მიღებული ვექტორი, რომელიც გენური თერაპიის დროს სატრანსპორტო ცილის ფუნქცია ასრულებს და მისი მიზანი თავის ტვინის უჯრედებამდე MECP2 გენის მიტანაა. ადენოვირუსები ადამიანებში ზოგიერთი ტიპის, მსუბუქად მიმდინარე, ვირუსულ ინფექციებს იწვევენ. ადენოვირუსული ინფექციის არსებობის შემთხვევაში იწყება იმუნური რეაქცია- ანტისხეულების გამომუშავება. გენური თერაპიის დროს, AAV9 ვექტორის სისხლის გზით მოხვედრის შემთხვევაში, ანტისხეულები ანადგურებენ AAV9 ვექტორს და ის თავის ტვინის უჯრედებამდე MECP2 გენის მიტანას ვერ ახერხებს. შესაბამისად, გენური თერაპიის დროს AAV9 ვექტორის გამოყენებას, მხოლოდ მაშინ ექნებოდა შედეგი, თუ MECP2 გენის მიწოდება(საკვლევი მედიკამენტი), სისხლის გზის ავლით, პირდაპირ თავის ტვინის უჯრედებთან აღმოჩნდებოდა. ამჟამად მიმდინარე კვლევებში იკვლევენ ორ საკვლევ მედიკამენტს, და მათი მიწოდების გზებია:
- TSHA-102 – თავ-ზურგტვინის სითხეში – ხერხემლის არხში,წელის მესამე–მეოთხე მალთაშუა სივრცეში – Taysha Gene Therapies Announces Oral Presentation on TSHA-102 in Rett Syndrome at Upcoming 9th World Rett Syndrome Congress | Taysha Gene Therapies
- NGN-401 – თავის ტვინში არსებულ პარკუჭებში- Neurogene Inc. | Neurogene to Present Interim Clinical Data from Phase 1/2 Trial of NGN-401 Gene Therapy for Rett Syndrome
კლინიკური კვლევები: TAYSHA
TSHA-102 რეტის სინდრომისთვის: უნიკალური მკურნალობის მიდგომა
TSHA-102-ის შეყვანა ორგანიზმში პირდაპირ თავ-ზურგტვინის სითხეში – ხერხემლის არხში,წელის მესამე–მეოთხე მალთაშუა სივრცეში ხდება. კვლევა მიმდინარეობს ამერიკის შეერთებულ შტატებში, კანადასა და დიდ ბრიტანეთში. ამ მიმდინარე კლინიკური კვლევის შუალედური მონაცემებიდან ირკვევა, რომ ამ გზით ეფექტურად ხორციელდება MECP2 გენის თავის ტვინის უჯრედებამდე მიტანა, AAV9 ვექტორის დახმარებით. გენურ თერაპიაში, ახალი ტექნოლოგიის გამოყენებით, TSHA-102 შექმნილია იმისთვის, რომ არეგულიროს MECP2-ის დონე ცენტრალურ ნერვულ სისტემაში ჭარბი ექსპრესიის რისკის გარეშე. MECP2-ის დონის გაზრდით MECP2-ის დეფიციტის მქონე უჯრედებში და ჯანმრთელ უჯრედებში MECP2-ის ჯანსაღი დონის შენარჩუნებით. TSHA-102-მა აჩვენა უნარი, აწარმოოს და შეინარჩუნოს ტრანსგენის ექსპრესიის უსაფრთხო დონე ცენტრალურ ნერვულ სისტემაში.
„TAYSHA“ ფარმაცევტული კომპანიაა, რომელიც საკვლევ მედიკამენტს იკვლევს როგორც, მოზრდილებში (≥ 18 წლის), ასევე პედიატრიულ პოპულაციაში (5-8 წლის გოგონებში).
2024 წლის სექტემბერში, კომპანიამ გამოაქვეყნა ფაზა ½ კლინიკური კვლევის შუალედური, დადებითი კლინიკური მონაცემები. მოზარდთა და მოზრდილთა კვლევიდან (REVEAL ფაზა ½) მკურნალობის მიღებიდან 52 კვირის შემდეგ და საწყისი კლინიკური მონაცემები პედიატრიული კვლევიდან, მკურნალობის მიღებიდან 22 კვირის შემდეგ. კვლევის ფარგლებში პაციენტები იღებენ გენური თერაპიის მაღალ და დაბალ დოზას. მაღალი დოზა მიიღო სამმა, დაბალი დოზა ორმა პაციენტმა.
მოზარდთა და მოზრდილთა კვლევის შუალედური შედეგები:
გრძელვადიანი მონაცემები პირველი ზრდასრული პაციენტიდან (20 წლის; MECP2-ის დიდი დელეცია; ასოცირებული მძიმე ფენოტიპთან) და მეორე ზრდასრული პაციენტიდან (21 წლის; MECP2-ის მისენს მუტაცია; ასოცირებული უფრო მსუბუქ ფენოტიპთან) გვიანი მოტორული გაუარესებით, რეტის სინდრომის მეოთხე სტადიით, რომლებსაც TSHA-102 დაბალი დოზა მიეცათ:
პირველი პაციენტის შედეგები მკურნალობიდან 52 კვირის შემდეგ. მეორე პაციენტის მონაცემები მკურნალობიდან 36 კვირის შემდეგ.
მოტორული უნარები: გაუმჯობესებული ხელის ფუნქცია და შეძენილი უნარი დაჯდეს დახმარების გარეშე პირველად ათ წელზე მეტი ხნის შემდეგ და ამოძრაოს ფეხები (პაციენტი ერთი). გაუმჯობესებული ხელის სტერეოტიპიები (პაციენტი ორი)
კომუნიკაცია/სოციალიზაცია: გაუმჯობესებული სოციალური ინტერესი, ვოკალიზაცია და თვალის მზერით მართული საკომუნიკაციო მოწყობილობის გამოყენების უნარი (პაციენტი ერთი). გაუმჯობესებული სოციალური ინტერესი ნათქვამ სიტყვებზე და თვალის კონტაქტზე გაზრდილი რეაქციით (პაციენტი ორი)
ავტონომიური ფუნქცია: გაუმჯობესებული სუნთქვის რითმი, ნორმალიზებული ძილის ხარისხი/ხანგრძლივობა პირველად 20 წლის განმავლობაში და გაუმჯობესებული სისხლის მიმოქცევა (პაციენტი ერთი). გაუმჯობესებული სუნთქვა და სისხლის მიმოქცევა (პაციენტი ორი) გულყრები: მნიშვნელოვნად შემცირებული გულყრა (პაციენტი ორი)
პაციენტი ერთი მკურნალობიდან 52 კვირის შემდეგ: სტაბილური გულყრის შეტევები ანტიკონვულსიური მედიკამენტების უფრო დაბალ დონეზე საწყის მდგომარეობასთან შედარებით. პაციენტი ორი მკურნალობიდან 36 კვირის შემდეგ: მნიშვნელოვნად შემცირებული გულყრა. ანტიკონვულსიური მედიკამენტების 25%-ით დაბალ დონეზე საწყის მდგომარეობასთან შედარებით (2-4 გულყრა კვირაში), 8.5 თვის განმავლობაში გულყრის გარეშე
პედიატრიული კვლევის საწყისი შედეგები: პირველი პედიატრიული პაციენტიდან(6 წლის; MECP2 დელეცია; ასოცირებული ზომიერ ფენოტიპთან) და მეორე პედიატრიული პაციენტიდან (7 წლის; MECP2-ის მისენს მუტაცია; ასოცირებული უფრო მსუბუქ ფენოტიპთან) ფსევდოსტაციონარული სიმპტომებით, რეტის სინდრომის მესამე სტადიით, რომლებსაც TSHA-102 დაბალი დოზა მიეცათ :
პირველი პაციენტის მკურნალობიდან 12 კვირის და მეორე პაციენტის მკურნალობიდან 8 კვირის შემდეგ, მთავარი მკვლევარის (PI) მიერ აღწერილი კლინიკური დაკვირვებების საფუძველზე:
მოტორული უნარები: გაუმჯობესებული ხელის ფუნქცია, გაუმჯობესებული ტორსის სტაბილურობა და შეძენილი უნარი დამოუკიდებლად ამოძრაოს ფეხი დახმარებით ნაბიჯის გადასადგმელად და დაჯდეს დახმარების გარეშე უფრო ხანგრძლივი დროით, გაუმჯობესებული ყლაპვა (პაციენტი ერთი). გაუმჯობესებული ხელის ფუნქცია და სიარული, სიჩქარე და სტაბილურობა სიარულისას ზოგიერთი ახალი უნარის შეძენით, მათ შორის სკამიდან წადგომა და კიბეზე ასვლა (პაციენტი ორი).
კომუნიკაცია/სოციალიზაცია: გაუმჯობესებული კომუნიკაცია და თვალის მზერით მართული საკომუნიკაციო მოწყობილობის გამოყენების უნარი. შეძენილი ვიზუალური აღქმისა და რეცეპტიული მეტყველების უნარები (პაციენტი ერთი). გაუმჯობესებული სოციალური ინტერესი და თვალის კონტაქტი (პაციენტი ორი)
ავტონომიური ფუნქცია: შემცირებული სუნთქვის შეკავების ეპიზოდები (პაციენტი ერთი), და გაუმჯობესებული სუნთქვა (პაციენტი ორი)
გულყრა: გაიშვიათებული გულყრის ეპიზოდები, შემცირებული დოზით, ანტიკონვულსიური მედიკამენტებით მკურნალობის ფონზე
2024 წლის მიმდინარე კვლევა რეტის სინდრომისთვის – ნეუროგენი Neurogene- NGN-401
ნეუროგენი (ფარმაცევტული კომპანია) ამჟამად ატარებს ½ ფაზის კვლევას, საკვლევი პრეპარატი NGN-401. კვლევა განკუთვნილია 4-10 წლის გოგონებისთვის, რომელიც შექმნილია NGN-40-ის უსაფრთხოების, ამტანობის და ეფექტურობის შესაფასებლად, Neurogene-ის საკუთარი ტრანსგენის რეგულაციის ტექნოლოგიის გამოყენებით. NGN-401 შეიცავს სრული სიგრძის ადამიანის MECP2 გენს, რომელიც სატრანსპორტო ცილად იყენებს AAV9 ვექტორს.
კვლევის ფარგლებში საკვლევი მედიკამენტის მიღება ტარდება ზოგადი ანესთეზიის ქვეშ ინტრაცერებროვენტრიკულური (ICV) მიწოდების გზით. კვლევა აფასებს მედიკამენტის უსაფრთხოებას და ეფექტურობას მკურნალობიდან 5 წლის განმავლობაში და მოსალოდნელია, გრძელვადიან დაკვირვების პერიოდი 10 წლის განმავლობაში. საკვლევი მედიკამენტის მიღება ხდება ერთჯერადად.
2024 წლის 11 ნოემბერს Neurogene-მა გააზიარა NGN-401-ის მიმდინარე კლინიკური კვლევის შუალედური შედეგები.
კლინიკური კვლევის ასაკობრივი ჯგუფი ამჟამად არის 4-10 წელი. კვლევა თავდაპირველად შემუშავდა ორი ჯგუფის: პაციენტების ჯგუფი, რომლებიც დაბალ დოზას მიიღებენ და ჯგუფი სადაც მაღალ დოზას გამოცდიან.
მთავარი შედეგები: NGN-401-ით მკურნალობა ჩატარდა კვლევის 7 მონაწილეზე. სერიოზული გვერდითი მოვლენების გარეშე. დაბალი დოზის ჯგუფის პირველი ოთხი ბავშვის შუალედური ეფექტურობის მონაცემები აჩვენებს მნიშვნელოვან გაუმჯობესებას ყველა სფეროში, მათ შორის: ხელის ფუნქცია/ნატიფი მოტორიკა, მეტყველება/კომუნიკაცია სიარული/უხეში მოტორიული უნარები, ახალად შეძენილი უნარები და მიღწევები თვალსაჩინო გახდა დროთა განმავლობაში. კვლევას დაემატა 3 მოზარდი/ზრდასრული პაციენტის ახალი ჯგუფი.
